• 抗體戰勝流感病毒的全面抵抗

    眾所周知,第一次世界大戰是一場全球性的致命沖突,在這場戰爭中大約有2千萬人失去了生命。但在一戰結束那一年,一場更為致命的災難席卷全球。這場始于1918年的流感大爆發據估計已造成了5千萬至1億人次的死亡。在這短短一月間,一種普通病毒帶走了比殘酷四年戰爭還要多的生命。雖然現如今流感疫苗已拯救了無數的生命,并且極大程度地避免了全球多處流感大爆發。但疫苗的制備每年都需要有所變化以匹配目前流行的病毒株。流感仍然是人類健康的一大威脅,對不同流感病毒株進行針對性抵抗的需求越發迫切。此外,疫苗對兒童和老年人的效果往往不如其他人群。

    Laursen團隊在Science雜志中寫道,他們已開發了一種能夠預防小鼠體內多種不同的流感病毒的抗體,特別是對導致人類疾病的兩種主要病毒類型的大多數病毒株提供保護:甲型流感和乙型流感。獲得如此寬泛的保護一直是一項巨大挑戰,特別是甲型流感和乙型流感都是由不同的菌株組成。若這種抗體確實證明可行,這將極大有助于預防或控制全球新的和不斷演變的流感感染的傳播。

    在1918年流感大爆發期間,這場疾病的源頭仍然未知。若當時人們能夠獲得疫苗,這場巨大全球災難可能就會被及時控制住。然而,一種有效疫苗的開發并不是一件十分容易的事情,因為流感病毒可能會迅速變異。高水平的突變能夠導致兩種關鍵病毒蛋白隨時間而連續變化。其中一種被稱為血細胞凝集素,它位于病毒表面并能夠識別宿主細胞上用于病毒附著和進入的受體分子 。

    血凝素還能與一種被稱為神經氨酸酶的病毒蛋白結合。一共有18種不同的血細胞凝集素亞型和11種神經氨酸酶可以進行結合。這兩種蛋白的結合構成了流感病毒的命名規則。例如,名稱H1N1表示流感病毒具有血凝素亞型1和神經氨酸酶亞型1。

    一種嘗試抵抗不同種類流感病毒株并提供保護的突破源自鑒定抗體,這種抗體被稱為廣泛中和抗體。它可以結合在稱為stem的血凝素區域中并高度進化保守和不變的結構。這種抗體通過結合血凝素和抑制病毒進入細胞的能力來對抗流感病毒。它們還可以增強抗病毒反應,通過聚集免疫細胞以促進殺滅病毒感染細胞。然而,這些抗體通常不能識別所有流感病毒。例如,識別甲型流感的一個主要遺傳亞組血細胞凝集素的廣泛中和抗體通常不對其他組起反應,并且也不識別乙型流感。

    為了靶向甲型流感和乙型流感,研究團隊將來自不同抗體的流感識別結構域“拼接”在一起來設計抗體。這些抗體與血凝素的進化保守區域結合,特別是該蛋白的血凝素區域。團隊為美洲駝接種了流感疫苗或血凝素蛋白,并進行了體外培養以鑒定對多種流感病毒具有最大效力和中和作用的抗體。他們發現這些抗體的特定組合可以靶向試驗中幾乎所有的流感病毒株。羊駝抗體具有更小的分子量及更簡單的結構。因此有助于研究者尋求一種來源于多種抗體的結合蛋白質區域的工程方法。通過工程化抗體,構建可以靶向不同種類病毒的抗體。并且將這種結構與稱為Fc區的抗體結構融合使得這種嵌合蛋白能夠與免疫細胞相互作用并激活免疫細胞。

    當小鼠接受工程化抗體或者基因編碼抗體,并通過腺相關病毒(AAV)傳遞到鼻腔細胞中時,抗體能夠保護它們免受致病流感病毒的侵害。這種基因遞送方法能夠確保抗體產生數周至數月,提供持續保護,而不需要隨時間推移進行多輪抗體注射。

    這種方法能否運用于預防人類流感尚未得知。小鼠不能作為研究人類流感的最佳模型,因為病毒株用于感染小鼠細胞的受體與進入人體細胞所需的受體不同。此外,小鼠和人類之間組織感染和病毒在血液中的運行模式通常不同。小鼠中的保護機制涉及由免疫細胞上稱為FcγR-III的受體蛋白介導的途徑,識別與靶標結合的抗體,但這種免疫機制是否與人類相似尚不清楚。靶向血凝素stem區的抗體迄今未能減輕已感染的人的癥狀,這些抗體預防感染的能力仍需進行臨床驗證。

    對這種方法運用在人體上的另一種擔憂是,這種非人類自有的抗體一旦進入體內,是否會觸發免疫應答。雖然工程化羊駝抗體已被批準用于臨床治療血液凝固,對于抗流感多結構域抗體是否會觸發免疫應答唯有在臨床試驗中找到答案。羊駝抗體可以進行“人源化”,但類似修飾功能對抗體功效的影響尚未進行臨床評估。

    同樣值得納入考慮的是AAV的使用,當在基因療法治療中使用該病毒時,實現足夠和持續的基因表達水平存在限制。關于AAV的其他安全性和監管問題涉及它們用于連續基因表達的用途,因為這提高了與人工抗體結合的人源抗體復合物隨時間形成的可能性。也就是說,某些群體,如老年人,可能特別受益于工程抗體,因為這些個體的流感死亡率很高,而且他們的免疫反應能力往往不如年輕人強。

    通過基因遞送方法表達工程抗體能夠提供預防或治療各種類型的傳染病的方法。并且,這些治療結果可能會幫助確認有效目標,用以開發抗病毒藥物或者疫苗。例如,如果靶向血細胞凝集素stem區的廣泛中和抗體可以預防人體內流感感染,則會集中研究通過疫苗接種方法產生這種抗體的方法。使用基于結構的疫苗設計方法產生了針對血凝素stem區的抗體,這種方法在使用動物模型的臨床前測試中顯示出無限前景。Laursen團隊的這種靶向多個位點抗體的方法與從廣泛中和的抗體開發抗體靶向HIV病毒的三個獨立位點這項前期研究相似。此類抗體可中和超過99%的循環HIV毒株。工程抗體多目標參與的時代已經開始,它或將成為保護人類健康的新對策。


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