• 抗体战胜流感病毒的全面抵抗

    众所周知,第一次世界大战是一场全球性的致命冲突,在这场战争中大约有2千万人失去了生命。但在一战结束那一年,一场更为致命的灾难席卷全球。这场始于1918年的流感大爆发据估计已造成了5千万至1亿人次的死亡。在这短短一月间,一?#21046;?#36890;病毒带走了比残酷四年战争还要多的生命。虽然现如今流感疫苗已拯救了无数的生命,并且极大程度地避免了全球多处流感大爆发。但疫苗的制备每年都需要有所变化以匹配目前流行的病毒株。流感仍然是人类健康的一大威胁,对不同流感病毒株进行针对性抵抗的需求越发迫切。此外,疫苗对儿童和老年人的效果往往不如其他人群。

    Laursen团队在Science杂志中写道,他们已开发了一种能够预防小鼠体内多种不同的流感病毒的抗体,特别是对导致人类疾病的两种主要病毒类型的大多数病毒株提供保护:甲型流感和乙型流感。获得如此宽泛的保护一直是一项巨大挑战,特别是甲型流感和乙型流感都是由不同的菌株组成。若这种抗体确?#25269;?#26126;可行,这将极大有助于预防或控制全球新的和不断演变的流感感染的传播。

    在1918年流感大爆发期间,这场疾病的源头仍然未知。若当时人们能够获得疫苗,这场巨大全球灾难可能?#31361;?#34987;及时控制住。然而,一种有效疫苗的开发并不是一件十分容易的事情,因为流感病毒可能会迅速变异。高水平的突变能够导致两种关键病毒蛋白随时间而连续变化。其中一种被称为血细胞凝集素,它位于病毒表面并能够识别宿主细胞上用于病毒附着和进入的受体分子 。

    血凝素还能与一种被称为神经氨酸酶的病毒蛋白结合。一共有18种不同的血细胞凝集素?#20999;?#21644;11种神经氨酸酶可以进行结合。这两种蛋白的结合构成了流感病毒的命名规则。例如,名称H1N1表示流感病毒具有血凝素?#20999;?和神经氨酸酶?#20999;?。

    一种尝试抵抗不同种类流感病毒株并提供保护的突破源?#32422;?#23450;抗体,这种抗体被称为广泛中和抗体。它可以结合在称为stem的血凝素区域中并高度进化保守和不变的结构。这种抗体通过结合血凝素和抑制病毒进入细胞的能力来对抗流感病毒。它们还可以增强抗病毒反应,通过聚集免疫细胞?#28304;?#36827;杀灭病毒感染细胞。然而,这些抗体通常不能识别所有流感病毒。例如,识别甲型流感的一个主要遗传亚组血细胞凝集素的广泛中和抗体通常不对其他组起反应,并且也不识别乙型流感。

    为了靶向甲型流感和乙型流感,研究团队将来自不同抗体的流感识别结构域“拼接”在一起来设计抗体。这些抗体与血凝素的进化保守区域结合,特别是该蛋白的血凝素区域。团队为美洲?#25112;?#31181;了流感疫苗或血凝素蛋白,并进行了体外培养?#32422;?#23450;对多种流感病毒具有最大效力和中和作用的抗体。他们发现这些抗体的特定组合可以靶向试验中几乎所有的流感病毒株。羊驼抗体具有更小的分子量及更简单的结构。因此有助于研究者寻求一种来源于多种抗体的结合蛋白?#26159;?#22495;的工程方法。通过工程化抗体,构建可以靶向不同种类病毒的抗体。并?#21307;?#36825;种结构与称为Fc区的抗体结构融合使得这种嵌合蛋白能够与免疫细胞相互作用并激活免疫细胞。

    当小鼠接受工程化抗体或者基因编码抗体,并通过腺相关病毒(AAV)传递到鼻腔细胞中?#20445;?#25239;体能够保护它们免受致病流感病毒的侵害。这种基因递?#22836;?#27861;能够确保抗体产生数周至数月,提供?#20013;?#20445;护,而不需要随时间推移进行多轮抗体注射。

    这种方法能否运用于预防人类流感尚未得知。小鼠不能作为研究人类流感的最佳模型,因为病毒株用于感染小鼠细胞的受体与进入人体细胞所需的受体不同。此外,小鼠和人类之间组织感染和病毒在血液中的运行模式通常不同。小鼠中的保护机制涉及由免疫细胞上称为FcγR-III的受体蛋白介导的途径,识别与靶标结合的抗体,但这种免疫机制是否与人类相似?#32961;?#28165;楚。靶向血凝素stem区的抗体迄今未能减轻已感染的人的症状,这些抗体预防感染的能力仍需进行临床验证。

    对这种方法运用在人体上的另一种担忧是,这种非人类自有的抗体一旦进入体内,是否会触发免疫应答。虽?#36824;?#31243;化羊驼抗体已被批准用于临床治疗血液凝固,?#26434;?#25239;流感多结构域抗体是否会触发免疫应答唯有在临床试验中找到答案。羊驼抗体可以进行“人源化?#20445;?#20294;类似修饰功能对抗体功效的影响尚未进行临床评估。

    同样值得纳入考虑的是AAV的使用,当在基因?#21697;?#27835;疗中使用该病毒?#20445;?#23454;现足够和?#20013;?#30340;基因表达水平存在限制。关于AAV的其他安全性和监管问题涉及它们用于连续基因表达的用途,因为这提高了与人工抗体结合的人源抗体复合物随时间形成的可能性。也就是?#25285;?#26576;些群体,如老年人,可能特别受益于工程抗体,因为这些个体的流感死亡率很高,而且他们的免疫反应能力往往不如年轻人强。

    通过基因递?#22836;?#27861;表达工程抗体能够提供预防或治疗各种类型的传染病的方法。并且,这些治疗结果可能会帮助确认有效目标,用以开发抗病毒药物或者疫苗。例如,如果靶向血细胞凝集素stem区的广泛中和抗体可以预防人体内流感感染,则会集中研究通过疫苗接种方法产生这种抗体的方法。使用基于结构的疫苗设?#21697;?#27861;产生?#33487;?#23545;血凝素stem区的抗体,这种方法在使用动物模型的临床前测试中显示出无限前景。Laursen团队的这种靶向多个位点抗体的方法与从广泛中和的抗体开发抗体靶向HIV病毒的三个独立位点这项前期研究相似。?#27515;?#25239;体可中和超过99%的循环HIV毒株。工程抗体多目标参与的时代已经开始,它或将成为保护人类健康的新对策。


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